最全面的分子靶向药知识

最全面的分子靶向药知识

（原创）美国希望之光医疗中心独家翻译
1. 什么是分子靶向药？
随着研究人员更多地了解癌症细胞（或者接近的其他细胞）间的生长和存活的差异，他们已经能够开发出针对这些差异的药物。这些药物治疗通常被称为靶向治疗。
靶向治疗药物，像其它治疗癌症的药物一样，被定义为化疗药物。但靶向治疗药物和标准化疗药物的作用机制有所不同。例如，许多靶向药物针对癌细胞内部发挥作用，程序设定使他们不同于正常健康的细胞。这些药物相比标准化疗药物通常有不同的（通常更轻一些的）副作用。
靶向治疗药物是一种特殊类型的化疗药物，它们利用正常细胞和癌细胞之间的微小差异而发挥作用。有时单独使用，但最常见的是与其他癌症治疗方法联合使用，比如放疗，手术和化疗治疗。大多数标准化疗药物通过杀死体内快速生长和分裂的细胞来起作用。癌细胞分裂很快，这就是为什么这些药物经常对他们起作用。但是化疗药物也能影响在体内其他迅速分裂的细胞，有时可导致严重的副作用。因此，化疗药物不总是能有效的对抗癌症，或者有时他们需要停止使用一段时间。
靶向治疗药物的作用方式不同。这些药物针对癌细胞的某些不同于正常细胞的部分（或者他们攻击其他帮助癌细胞生长的细胞）来发挥作用。
癌细胞通常具有不同于正常细胞的许多基因（DNA）的改变。这些基因变化可能导致细胞产生过多的某种蛋白质，这反过来又可能使细胞快速生长和分化。这些类型的变化就是产生癌细胞。
但是有许多不同类型的癌症，并且不是所有的癌细胞都是相同的。例如，结肠癌和乳腺癌的癌细胞往往通过不同的基因改变来生长和分化。甚至不同的人结肠癌中，癌细胞会有不同的基因改变。
癌细胞可以有许多不同基因改变，这些药物可以攻击许多不同的目标。这会影响到他们会对哪些癌症起作用，以及每个药物会引起哪些副作用。
一些靶向药物比其他的更“有的放矢”。有些药物可能会只靶向肿瘤细胞的一个异常蛋白，而有些药物可能作用于癌细胞几个不同的蛋白质。其他药物只是加强人体与癌细胞对抗作用。同样，这会影响到这些药物在哪里起作用和造成什么样的副作用。
2. 靶向药物有两个主要形式：
单克隆抗体药物是一种人工合成的大分子免疫系统蛋白(称为抗体)，用来攻击癌细胞（或其它细胞）上的特定靶位。这些类型的药物有时被称为生物制剂，因为它们可用于活细胞中。这些药物的通用名（相对于商品名）全部以单抗（mab）结尾;例如，利妥昔单抗，帕尼单抗等。
小分子药物是更像其他类型药物的化学制剂。它们并不是抗体。因为抗体是大分子，所以这些其他药物有时被称为小分子靶向药物。大多数这些药物的通用名以替尼（ib）;例如，伊马替尼，达沙替尼等。
靶向药物的类型
靶向药物通常按照工作机制或者靶向细胞部位分类。这里列出了一些常见类型的靶向药物。
信号转导抑制剂
我们体内的细胞通过接受周围的化学信号来正常生长（或停止生长）。这些信号通过蛋白质传递到细胞的控制中心发出指令。在癌细胞中，这些信号有时会固定在“开”的位置，在没得到一个外界的信号的前提下也会引起细胞增长。
一些靶向药物阻断（抑制）目标是引起癌细胞增长的蛋白质。阻止这些细胞信号有时会有助于控制癌症，虽然目前还不清楚如果这些药物单独使用是否可以治愈癌症。一些药物单独使用，而另一些则与其他治疗如化疗治疗一起使用。
信号转导抑制剂的包括以下几类：
• EGFR抑制剂，例如西妥昔单抗（爱必妥）和厄洛替尼（特罗凯），用于治疗某些肺癌，结肠直肠癌和其它癌症。
• HER2抑制剂，如曲妥单抗（赫赛汀）和帕妥珠单抗（贺疾妥），用于治疗一些乳腺癌，胃癌以及其他癌症。
• BCR-ABL抑制剂，如伊马替尼（格列卫）和达沙替尼，这是用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）和一些其他癌症。
• ALK抑制剂，例如克里唑蒂尼和色瑞替尼，被用来治疗一些肺癌。
• BRAF抑制剂，如威罗菲尼片，被用来治疗一些黑素瘤。
血管生成抑制剂
血管生成是产生新血管的过程。这通常是一个正常的健康的过程，因为随着身体的生长和发育，需要产生新血管来让细胞获得血液。甚至作为成年人，有些时候血管生成也是很重要的。例如，新的血管帮助身体伤口愈合和修复损伤。
但是这个过程同样也可以通过血供让肿瘤生长。 这些血液可以让癌症生长和播散。血管生成抑制剂通过抑制新的血管生成来抑制肿瘤生长。
有些血管生成抑制剂只阻挡新生血管的生长，有些也可以影响癌细胞上的其他靶位。
血管生成抑制剂的例子包括贝伐单抗（阿瓦斯丁）和雷莫卢单抗。
细胞凋亡诱导的药物
一些靶向治疗可以改变癌细胞内的蛋白质来引起细胞死亡。这些被称为细胞凋亡诱导的药物。细胞凋亡是细胞死亡的另一种说法。
蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米（万珂）和卡非左米。蛋白酶体是细胞内的一种复合酶去破坏细胞不再需要的蛋白质。有时在肿瘤细胞内，蛋白酶体分解那些正常情况下导致细胞死亡的蛋白质。这使地细胞存活。这些药物可以停止这些蛋白酶体，这反过来可以使癌细胞模死亡。
免疫治疗药物
免疫系统有助于保护人体免受感染。免疫系统在一定程度上还可以帮助预防癌症，但没有非常明显的作用。
有些药物有助于提高免疫力来对抗癌症。一些此类药物作用方式非常普遍，但是其他的可以被认为是一种靶向治疗。这其中的一种药物被称为免疫检查点抑制剂。
免疫系统的一个重要部分是它能避免攻击自身其他正常细胞。要做到这一点，它利用“检查点” ，一种免疫细胞的蛋白质，这种蛋白质通过开启（或关闭）启动免疫反应。癌细胞有时会想方设法利用这些检查站，以避免被免疫系统的攻击。但是，新药物可以针对这些检查点来治疗癌症。包括针对PD-1和PDL-1蛋白质，如派姆单抗（pembrolizumab）。 还有靶向CTLA-4蛋白质的药物，如易普利姆玛（ipilimumab）。
单克隆抗体附着毒素
如前所述，单克隆抗体可以附着在癌细胞的特殊靶位上。研究人员已经掌握了如何将一些少量的化学毒素或放射性物质附着在抗体上。一旦到达体内，抗体可以直接将细胞毒性物质转到癌细胞，而避开体内其他细胞。这就限制了对正常细胞的损害。
这类抗体药物的例子包括布妥昔单抗（brentuximab vedotin）和ado-曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine)。
对于某些类型的癌症，大多数人都会有一个靶向药物可以作用的癌细胞上的靶位。例如，在大多数人慢性粒细胞性白血病（CML）中，癌细胞具有异常的BCR-ABL基因，某些药物能非常有效地定位。
但对于其他的癌症类型，一个人的肿瘤组织需要首先进行测试，以找出癌细胞是否有正确的靶位。靶向药物的使用限于肿瘤有这个靶位的病人，因为该药物对肿瘤没有这个靶位的病人没有帮助。例如，只有一小部分肺癌病人在其癌细胞上有异常ALK基因。ALK抑制剂的靶向药物，只对肿瘤有这种异常的基因的病人是有作用的。
可能有其他因素需要考虑。例如，有时靶向治疗只有助于符合一定标准的患者（例如，他们的癌症没有或不再对其他治疗方法有反应）。                                      

靶向药物是如何给药的?

最常见的方式，口服（作为药丸或胶囊）或静脉注射。一些靶向药物可以皮下注射。当药物可以口服，你可以在家口服药片或者胶囊。如果采用口服靶向药物，具体剂量和口服的时间是非常重要的。对于某些癌症，靶向药物可以口服很多年。静脉注射，可以持续30分钟到几个小时。可以医生的办公室，在一个诊所，在医院的门诊部，甚至在家里输液。需要提前问询医生或护士在治疗过程中的注意事项。

需要治疗的频率以及会持续的时间
治疗的频率及治疗的时间长短取决于癌症类型，治疗的目标，正在使用的药物，以及身体对药物治疗的反应。
导致的副作用的原因
虽然靶向治疗药物不像标准化疗药物对身体的影响大，但是他们仍然可以引起副作用。有许多不同类型的靶向药物，并且这些副作用这物在很大程度上取决于什么每个药物的靶位。一些药物靶位是在癌细胞更常见的物质，但在健康细胞中也存在。这些药物可影响健康细胞，也会引起副作用。
某些类型的靶向药物比其他似乎引起更多的副作用。例如，当药物攻击多个靶位，副作用的可能性更大。血管生成抑制剂药物影响遍布全身的心血管生长，而不是仅仅靠近癌细胞的血管，这可能导致副作用。促进免疫系统的有些药物有时会导致它攻击身体的其他部位，也可能导致副作用。
副作用持续时间
大多数副作用在治疗结束和健康细胞恢复后会随着时间消失。恢复的时间因人而异。这取决于很多因素，包括身体整体健康状况和服用的药物。
由于许多靶向药物还比较新，很难说副作用会持续多久。我们知道，一些标准化疗药物的副作用可以持续一生，例如有的药物会导致心脏，肺，肾，或生殖器官长期的损害。在许多情况下，我们仍然不知道靶向治疗药物是否也会导致这些长期变化。
常见的副作用
高血压，出血或者凝血问题，伤口愈合问题，心脏损害，自身免疫反应及其他的一些副作用，例如恶心，呕吐，腹泻，便秘，呼吸短促，咳嗽，无力，头疼，手脚肿胀，过敏反应。

患者常见的问题
靶向治疗时可以饮酒吗？
少量的饮酒可以帮助你放松，并增加你的食欲。但酒精可与某些药物发生相互作用，影响药效或者加重副作用。请一定要咨询医生在靶向治疗时是否可以饮酒。
靶向治疗时应该服用维生素，矿物质或草药辅助药物吗？
这个问题没有统一的答案。一些草药辅助疗法可以与一些靶向药物相互作用，这可能影响药效或者增加副作用。其他的辅助疗法可能是安全的，但没有大量的研究来证明这一点。目前尚不清楚哪些类型的辅助疗法与靶向药物一起服用会有实质的帮助。在问询医生之前最好不要采用辅助疗法。

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