默沙东VS百时美施贵宝：PD-1抑制剂市场的大战
美国血液学会年会（American Society of Hematology，ASH）上，癌症免疫疗法可谓是备受瞩目，其中CAR-T疗法和PD-1抑制剂纷纷展现出了它们在癌症治疗上的无限潜能。笔者在《ASH年会聚焦：飞速前行的“癌症免疫疗法”》中对CAR-T疗法的境况进行了介绍。那么，PD-1抑制剂市场又是怎么样的格局呢？
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。目前该领域的佼佼者默沙东、百时美施贵宝（BMS）的竞争可谓是越演越烈！
默沙东Keytruda（pembrolizumab）是美国上市的首个PD-1抑制剂
去年9月，美国 FDA 通过加速批准程序批准 Keytruda (pembrolizumab) 用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。FDA 对 Keytruda 的批准是按加速批准计划进行的。这一计划可以让患者更早地获取有前景的新药，同时制药公司要进行验证性临床试验，因为在生存期或疾病相关症状方面的改善尚未确定。
Keytruda 是自 2011 年以来获得批准的第六款黑色素瘤治疗药物。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。
百时美施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab获FDA批准
FDA批准了百时美施贵宝（BMS）PD-1抑制剂Nivolumab（商品名Opdivo）作为末线药物治疗黑色素瘤。这比原计划的PDUFA时间（2015年3月） 提前三个多月，显示FDA对真正创新药物的友好态度。这是2011年以来批准的第七个黑色素瘤药物，而2011年以前转移黑色素瘤几乎没有治疗办法。这也是继默沙东（Merck & Co）Keytruda之后第二个在美国上市的PD-1抑制剂。
早在去年七月， Opdivo就获日本批准，成为全球批准的首个PD-1抑制剂，用于治疗不能手术切除黑色素瘤患者。此次获得FDA的认可真正加剧了BMS与默沙东之间PD-1抑制剂市场的战争。
据《华尔街日报》报道，默沙东Keytruda的定价为每年15万美元，而BMS的Opdivo在日本的价格为每年14.3万美元。平均到每个月的话，两者的药价持平。
PD-1抑制剂的另一个战场：肺癌
PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，已经在黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌等多个适应症显示疗效。然而，业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。
2015年10月，FDA授予Keytruda突破性药物（Btd）认定，用于经含铂化疗方案治疗后病情恶化的表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。而突破性疗法（Btd）认定，可以帮助缩短Keytruda肺癌适应症申请的审查时间表，尤其是FDA已明确表示，计划尽可能快地审批通过。
同样在10月，百时美公布了Opdivo一项肺癌II期单组开放标签研究（CheckMate-063）的积极数据，该研究涉及117例既往接受过至少2种系统性治疗（有65%患者接受过3种或更多先前治疗）但病情恶化的晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。截至目前，随访时间最少11个月，由独立审查委员会（IRC）采用RECIST1.1标准估计的客观缓解率（ORR）为15%（95% CI = 8.7, 22.2），中位缓解持续时间尚未获得；估计的一年生存率为41%（95% CI = 31.6, 49.7），中位总生存期（mOS）为8.2个月（95% CI = 6.05, 10.91）。
该项研究的强劲数据远超历史水平，令业界欢呼不已。从历史数据来看，三线鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率（ORR）仅有个位数，一年存活率仅为5.5%-18%，而该项研究中ORR却达到了15%，一年存活率甚至高达41%。此外，百时美预计，中位总生存期（mOS）8.2个月可能是该群体历史数据的2倍。目前该患者群体在临床上尚无有效的治疗方案。数据公布后，百时美股价飙升逾8%。
Opdivo和Keytruda都在肺癌显示非常显著的疗效，Opdivo已经在三期临床显示生存优势，明年可望批准上市。今后5年这两个产品都可以成为该领域的重磅产品。
这场战争中的插曲：BMS状告默沙东
去年9月4日，当默沙东还沉浸在Keytruda（pembrolizumab）获FDA批准的喜悦中，百时美施贵宝一纸诉状将其告上联邦法庭：这位竞争对手及其日本合作伙伴Ono制药称，默沙东侵犯了双方合作在日本上市的PD-1抑制剂Opdivo的专利。
PD-1抑制剂的美国专利由Ono制药获得，并在5月20日许可给美国BMS公司，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用。据此，BMS在起诉书中要求默沙东支付该产品的版税，同时要求法院判决该产品专利侵权。
对此，默沙东承认Ono制药确实享有该产品的方法专利（method patent），但同时表示，该专利是无效的。
小编圈点：
随着肿瘤免疫治疗越来越热，CAR-T疗法和PD-1抑制剂的竞争必定会更加激烈。但是不管最终是哪家公司拔得头筹，最终受益的都是癌症患者。当然，患者们需要头疼和关心的是那“高不可攀”的药价怎样去承受。
