新药速递：FDA批准Idelalisib（Zydelig）上市治疗CLL、FL和SLL等三种B细胞血癌
2014-07-24 美国希望之光医疗专题
2014年7月23日，美国FDA批准了吉利德科学Idelalisib（商品名：Zydelig）的三个适应症：和利妥昔单抗（Rituxan）联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。
FDA批准Idelalisib和利妥昔单抗复方治疗CLL是基于一个积极的国际、多中心、随机和安慰剂对照的三期临床实验（Study 116）结果。该临床实验招募了220位复发性的，但适用利妥昔单抗治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。其中一半患者每天口服两次，每次150毫克的idelalisib加利妥昔单抗（N=110），另一半采用利妥昔单抗和安慰剂（n=110）治疗。利妥昔单抗一共给药8次，第一次静脉注射375毫克/平米，随后每两周500毫克/平米输液3次和每4周500毫克/平米共输液4次。一级实验终点是无进展生存期（PFS），由一个独立的评审委员会（IRC）裁定。在平均给药5个月后，安慰剂/利妥昔单抗对照组无进展生存期的中位数为5.5个月，而idelalisib/利妥昔单抗治疗组因疗效明显而没有达到无进展生存期的中位数。因此，该临床实验被提前终止，对照组的患者被转换到治疗组。Idelalisib和利妥昔单抗联合用药组和对照组相比的总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）分别延长了72%和82%。
Idelalisib单药的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。该临床实验招募了123位复发性的“惰性”非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。病人每天接受两次，每次150毫克idelalisib治疗，一级实验终点是总应答率（ORR），二级实验终点是应答时间和无进展生存期。其中FL和SLL患者的总应答率分别为54%和58%。后者应答时间的中位数为11.9个月。这个结果和标准疗法的通常疗效相比相当或更好。
Idelalisib伴有一个黑框警告：提醒患者和保健人员idelalisib常常伴有肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用。其中发生率大于20%的不良反应有腹泻、发热、乏力、恶心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒战和皮疹等。发生率大于30%的不良反应还有中性粒细胞减少、高甘油三酯血症、高血糖、ALT和AST值升高等。
Idelalisib是吉利德科学独具慧眼，继收购Sovaldi之后又一个成功的新药开发典范。尤其idelalisib的疗效是通过调节免疫系统，本身并不直接抑制肿瘤的生长，而且早期临床结果也并不令人过目难忘。正因为此，Idelalisib的早期开发充满了艰辛，Mike Gallatin经过了20次失败，才在第21次终于说服了Frazier Healthcare投资了这个被ICOS放在架子上数年的实验药。后来，Frazier Healthcare的2600万美元投资在短短3年之内增值到6亿美元
Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移（trafficking）起着关键作用。Idelalisib的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地CLL市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为CLL市场不久将攀升到90亿美元。
